初代「マクロス」から音楽に携わっているJVCエンタテインメントの佐々木史朗プロデューサーは、放送の約2年前から、印象的なシーンに合わせて楽曲を作ったり、逆に、脚本や絵コンテが出来上がる前から、歌詞に合わせてシーンを作るなど、細かい対話を重ねたといい、「作品自体の良さにもなるが、アニメ制作サイドと打ち合わせを重ねたおかげで楽曲をうまく使えた」と分析。07年末に先行して放送された第1話の特別編で、シェリルがさまざまな映像効果の中で「射手座☆午後九時 Don’t be late」を歌いあげるライブシーンを目にしたとき大ヒットの予感がしたという。
音楽は、アニメ「マクロスプラス」や「カウボーイビバップ」などを手がけた菅野よう子さんが担当。16話までの坂本真綾さんのオープニング曲「トライアングラー」から、ほとんどすべての楽曲の作曲、編曲をしている。売り上げも好調で、「トライアングラー」とシェリルが歌うエンディング曲「ダイアモンドクレバス」はともにオリコン初登場3位で12万枚、ランカが歌う挿入歌「星間飛行」は9万5000枚で5位。さらにサントラ盤「マクロスF OST1 娘（ニャン）フロ。」は19万5000枚を売り上げ、オリコン3位を獲得し、発売したCDがすべてトップ5入り、サントラでは97年の「新世紀エヴァンゲリオン」の「THE END OF EVANGELION」に並ぶ記録を達成した。